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發布日期:2021-06-04       來源:《中國醫學論壇報》
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《中國醫學論壇報》—OCC 2021重磅研究 | 麝香保心丸MUST研究引領中醫藥循證之路

2021年5月30日,第十五屆東方心臟病學會議(OCC 2021)——中西醫結合論壇網絡直播會于云端順利召開,會議匯集頂尖學術前沿進展,群星薈萃共享真知灼見。在本場會議上,復旦大學附屬華山醫院施海明教授報告了一項中醫藥循證醫學研究——麝香保心丸MUST研究,一舉突破了傳統中醫藥循證醫學領域的局限性,成為目前首個以心腦血管事件為主要研究終點的中醫藥臨床有效性研究。同時,MUST研究也是目前首個研究設計為安慰劑對照,且隨訪時間長達24個月的中醫藥臨床安全性研究,引起了廣泛關注和熱烈探討。在云南省中醫醫院李易教授的主持下,新疆維吾爾自治區中醫醫院安冬青教授、復旦大學附屬華山醫院李劍教授分別發表了真知灼見。本文將擷取會議精要,回顧麝香保心丸MUST研究歷程,展望中醫藥循證醫學廣闊未來。



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冠心病防治仍需突破,中醫藥亟需循證領航


心血管疾?。–VD)是導致死亡的主要原因,占全世界死亡的31.5%,占非傳染性疾病致死人數的45%。目前,在降低穩定型冠心?。–AD)患者心血管事件風險方面,阿司匹林和他汀類藥物是標準二級預防方法。但是,接受二級預防的患者,主要不良心血管事件的風險仍有4%~12%,仍會存在相當大的殘留心血管風險[1-6]。


在現有的大多數CAD指南里,包括阿司匹林、氯吡格雷、調脂治療、β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)等等在內的西醫藥仍為主要推薦,中醫藥雖然長期以來被廣泛用于CAD的治療,但始終沒有相關的大型臨床研究誕生。麝香保心丸寒溫并用、以溫為主,通補兼施、以補為輔,是CAD治療的代表性中成藥,且既往的研究結果已經初步證實了麝香保心丸對CAD患者的療效和良好安全性(圖1)。


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圖1. 麝香保心丸作用機制和臨床療效


可以說,在慢性穩定型CAD標準治療基礎上聯合中成藥麝香保心丸,已從理念走入實踐,但長期治療的獲益仍需在多中心、大樣本人群中進行評估,以提供證據指導臨床規范用藥?;诖?,復旦大學附屬中山醫院葛均波院士和復旦大學附屬華山醫院范維琥教授共同發起了一項符合國際規范的麝香保心丸大型循證研究——MUST研究,旨在科學地評價麝香保心丸治療慢性穩定型CAD患者的療效、安全性及遠期心、腦血管事件發生率。


設計符合國際標準,結果印證長期療效


MUST研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑、平行對照研究,計劃納入2700例慢性穩定型CAD患者,隨訪期2年,設計符合國際規范,患者納入和排除標準見圖2,研究終點設計見圖3,所有終點事件均由中國中醫科學院西苑醫院陳可冀院士領銜的終點事件評審委員會裁定。其中,西雅圖心絞痛量表(SAQ)是一種有效且可靠的量表,可測量有冠狀動脈疾病的患者五種重要的臨床健康狀況,它對臨床變化敏感,是心血管研究的重要指標。


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圖2. MUST研究患者納入和排除標準


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圖3. MUST研究終點設計


MUST研究是一項覆蓋范圍廣、研究樣本大、隨訪時間長、觀察指標全的國際化研究,在中國和美國均進行了臨床試驗注冊,覆蓋全國22個省、直轄市和自治區的97家三級醫院,共納入2673例慢性穩定型CAD患者,隨機分為2組(安慰劑組共1331人、麝香保心丸組共1342人),完成8次隨訪,歷時24個月。


MUST研究人群基線特征平衡,兩組在年齡、性別、身高、體重、病史及基礎用藥和西雅圖量表評分等方面沒有統計學差異。Kaplan-Meier曲線顯示,在標準治療基礎上聯合麝香保心丸,治療18個月后曲線分離。在主要研究終點方面,麝香保心丸組24個月時MACE發生率較安慰劑組降低26.9%;與安慰劑組相比,每1000例CAD患者,麝香保心丸組平均每年減少3.5起MACE。此外,MUST研究亞組分析顯示,在女性亞組和BMI<24 kg/m2亞組人群中,麝香保心丸組24個月時MACE事件發生風險系數均顯著低于安慰劑組,意味著麝香保心丸組女性亞組和BMI<24kg/m2亞組人群獲益更高。


在次要研究終點方面,兩組心絞痛發作頻率評分和穩定性評分逐步上升,18個月時麝香保心丸組評分顯著高于安慰劑組,意味著麝香保心丸可以顯著改善穩定型CAD患者心絞痛發作頻率和穩定性。在安全性方面,麝香保心丸組心血管事件發生率與安慰劑組相當,且麝香保心丸長期服用不增加肝功能相關、腎臟和泌尿系統相關、代謝及營養類相關不良事件。


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圖4. MUST研究結果匯總


期待中國之聲再續華章,引領循證醫學嶄新時代


MUST研究結果證實了麝香保心丸長期作用的特點,為麝香保心丸長期治療CAD的方案提供了有力支持,此外,麝香保心丸在女性和BMI<24kg/m2兩類人群獲益更多,還可有效緩解患者癥狀、顯著提升患者生活質量、長期使用安全性良好。


目前臨床可及的心血管治療藥物,既往研究主要終點事件發生率在4%~18%之間[1-6],而MUST研究主要終點MACE事件發生率與2017年一項國內研究的終點結果類似[7],且均低于既往研究,可能原因有二——一是納入患者癥狀較輕,二是標準治療率高,因此不易發生MACE事件。


近年來,CAD標準治療率越來越高,主要終點事件(如MACE)的發生率也隨之大幅降低,未來臨床研究方案設計時要充分考慮標準治療的療效,當聯合其他藥物(如中成藥)治療時,更要關注納入患者的納排標準、樣本量和隨訪時間。


臨床終點事件按照其重要性和客觀性分為硬終點和軟終點,隨著醫療技術水平不斷提高和醫學模式的轉變,“以患者為中心”的理念越來越被重視。未來臨床研究終點設計時要充分考慮患者的生命長度和生命質量,兼顧硬終點和體現患者感受的軟終點。


經過麝香保心丸MUST研究的開拓,為研究者提供了更多啟示,比如方案設計時要更具前瞻性,要考慮到主要終點事件發生率在標準治療不斷發展過程中可能存在變化的情況;再比如方案設計時要考慮標準治療聯合中成藥治療的隨訪時間,還要考慮納入患者人群的基線特征和入組數量。此外,研究終點的設計也要兼顧硬終點和軟終點,同時也要考慮到患者的實際需求。MUST研究的成功已為中醫藥國際化、現代化征程樹立了一座里程碑,期待麝香保心丸能夠繼續開展更大樣本量、更長隨訪時間、更全終點指標的循證研究,繼續引領中醫藥循證醫學國際化步伐,助力中國之聲響徹國際舞臺!

 

大咖云集云端會議,崇論宏議MUST研究


在李易教授的主持下,施海明教授進行了精彩報告,與會專家就麝香保心丸MUST研究的應用現狀及未來進行了熱烈探討。安冬青教授談到,MUST研究可謂是一項“偉大”的成就,匯集了業內諸多中醫、西醫的心血管領域頂尖專家,其終點事件評審由中國中醫科學院西苑醫院陳可冀院士領銜的終點事件評審委員會裁定,可謂“群星璀璨”。在我們制定動脈粥樣硬化相關共識時,已經開始引用麝香保心丸MUST研究的數據,未來我們要加強MUST研究數據的“臨床應用”,為臨床醫生提供了更多參考,為中醫藥循證醫學發展樹立榜樣。


李劍教授提到,MUST研究歷時十余年,奠定了麝香保心丸安全性的循證基礎。隨著醫療技術的不斷發展,未來我們或將進入“體驗醫療”的時代,如何改善患者的生活質量將成為臨床醫生需要進一步努力的方向。麝香保心丸MUST研究這樣具有里程碑意義的數據,更應該廣泛應用于臨床實踐,助力下一個“體驗醫療”時代的來臨。


參考文獻

[1] Bhatt DL, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010, 22; 304(12): 1350-7.

[2] Feres F, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA. 2013, 18; 310(23): 2510-22.

[3] Anand SS, et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018 01 20 ; 391(10117) : 219-229.

[4] Poole-Wilson PA, Luben J, Kirwan BA, et al. Effect of long-acting mifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment(ACTION trial): randomized controlled trial, Lancet, 2004; 364(9437): 849-57.

[5] Fox, K M. Henderson, J R. Bertrand, M E. Ferrari, R. The European trial on reduction of cardiac events with perindopril instable coronary artery disease (EUROPA). European Heart Journal. 19 Suppl J: J52-5, 1998 Sep.

[6] Dagenais GR, Yusuf S, Bourassa MG, Yi Q, Bosch J, Lonn EM, Kouz S, Grover J; HOPE Investigators. Quebec Heart Institute, Laval University, Ste-Foy, Canada. Effects of ramipril on coronary events in high-risk persons: results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study. (HOPE) Circulation. 2001 Jul 31; 104(5): 522-6.

[7] Xie G, Sun Y, Myint PK, et al. Six-month adherence to Statin use and subsequent risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients discharged with acute coronary syndromes. Lipids Health Dis 2017; 16: 155.

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